MC51519 阿洛司他丁 [88321-09-9]
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详情
| 英文名称 | E-64d |
|---|---|
| 别名 | Loxistatin |
| 分子式 | C17H30N2O5 |
| CAS号 | 88321-09-9 |
| 分子量 | 342.43 |
| MDL | MFCD00132883 |
| 名称 | 阿洛司他丁 |
| 介绍 | 蛋白酶抑制剂,98% |
文档信息
| 文档 | COA NMR HPLC MSDS Datasheet |
|---|
生物活性
| 描述 | Aloxistatin (E64d) 是可渗透细胞,不可逆的广谱半胱氨酸蛋白酶 (cysteine protease) 抑制剂。 |
|---|---|
| 相关类别 |
研究领域 >> 神经疾病 信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >>组织蛋白酶 |
| 靶点 | Cysteine protease[1] |
| 体外研究 | 半胱氨酸蛋白酶抑制剂Aloxistatin（E64d）抑制蛋白酶抗性朊蛋白（PrP-res）在ScNB细胞中的积累，IC50为0.5±0.11μM。对于细胞表面PrP-sen检测，PrP-sen从用磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PIPLC）处理的培养基中免疫沉淀，以从细胞表面释放脉冲-35S标记的PrP-sen。在所有对照细胞的标记培养基中，氧化抑制素分别维持在15μM[1]。当与NK-92或YT 5细胞预孵育时，Aloxistatin（E64d）（特异性阻断半胱氨酸蛋白酶，但不阻断丝氨酸蛋白酶，如颗粒酶）能够完全阻断CatL底物Z-Phe-Arg-氨基甲基香豆素的更新[ 2]。 Aloxistatin（E64d）是一种广谱细胞渗透性半胱氨酸蛋白酶抑制剂[3]。 |
| 体内研究 | 向豚鼠口服施用氧氟沙星（E64d）可导致脑，脑脊液和血浆Aβ（40）和Aβ（42）的剂量依赖性减少。 Aloxistatin还可引起脑CTFβ的双相剂量依赖性降低。 Aloxistatin引起脑sAβPPα的剂量依赖性增加。对于Aloxistatin剂量为5mg / kg /天或更高剂量，平均sAβPPα水平显着高于无剂量组，其中最高的Aloxistatin剂量导致sAβPPα的最大增加比对照组高约54％。与Aβ效应类似，口服Aloxistatin给药可产生脑组织蛋白酶B活性的双相剂量依赖性降低。最小有效剂量为约1mg / kg /天，最高的Aloxistatin剂量导致脑组织蛋白酶B活性的最大降低比对照组低约91％。因此，Aloxistatin以与抑制组织蛋白酶Bβ-分泌酶活性的化合物一致的方式降低豚鼠脑组织蛋白酶B的活性[4]。 Aloxistatin（E64d）抑制大鼠AT1AR和ACE基因表达的增加。奥美沙坦或Aloxistatin的施用减少了HF大鼠心肌内冠状动脉的超氧化物产生的增加[5]。 |
| 激酶实验 | 将CTL和NK细胞（0.8×106 / mL）用抑制剂L1（10-20μM）或Aloxistatin（20-30μM）在37℃下在24孔板中处理24小时。然后将细胞用于51Cr释放测定中或裂解以在蛋白质印迹中检查穿孔素。如所示，在一些51Cr-释放测定中，在4小时反应期间还以相同浓度添加抑制剂。使用NP-40裂解缓冲液（25mM HEPES，250mM NaCl，2.5mM乙二胺四乙酸，0.1％体积/体积Nonidet P-40）制备细胞裂解物，并使用Bradford测定法测定总蛋白质浓度。加载等量的蛋白质并在8％SDS-PAGE凝胶上分离。使用所示的适当抗体检测人或小鼠穿孔素。抗肌动蛋白抗体用作上样对照[2]。 |
| 细胞实验 | 按照上述极性标记物的方案，通过染色增殖标记物Ki67或凋亡标记物切割的半胱天冬酶3来评估细胞增殖和凋亡。将MCF10变体在3D rBM覆盖培养物中生长4天，并用0.1％DMSO，5μMCO74MeMe或5μM盐酸曲霉毒素处理。通过用Zeiss Axiophot落射荧光显微镜在两个单独的盖玻片上计数总共100个结构来确定Ki67或切割的半胱天冬酶3阳性结构的百分比。如果结构含有至少一个Ki67细胞染色，则认为结构为Ki67阳性。如果结构含有至少一个对切割的半胱天冬酶3呈阳性的细胞并且阳性细胞不定位于发育中腔的中心，则认为结构为半胱天冬酶3阳性[3]。 |
| 动物实验 | 小鼠和猪[4]使用豚鼠（雄性，Hartley品系，平均体重400g，对应于约6周龄的动物）。使用表达含有wtβ-分泌酶位点和伦敦突变β-分泌酶位点序列的人AβPP的雄性转基因小鼠。通过强饲法递送药物提供了精确给药的优点但是具有创伤性，因此仅适合于相对短的给药期（长达约一周）。通过管饲递送用于豚鼠研究。将氧化苦参素以指定浓度（0.1,1.0,5和10mg / kg）悬浮于Me 2 SO中，并使用饲管每日通过管饲法施用。通过管饲单独的Me 2 SO处理载体对照动物。大鼠[5]使用雄性近交DS大鼠。断奶的大鼠喂食含有0.3％NaCl的实验室饲料直至7周龄。 7周后喂食8％NaCl饮食的DS大鼠在第12周表现为继发于高血压的补偿性同心左心室（LV）肥大，并且在19周时出现肺部充血的致命性LV失败的明显阶段。因此，DS大鼠从7周龄开始喂食8％NaCl饮食，随机分为HF组，Aloxistatin组（每天每公斤体重10 mg，每隔一天腹腔注射）或奥美沙坦组（3）在12至19周龄期间每天的mg / kg（每组n = 10）。奥美沙坦（一种ARB）和Aloxistatin的剂量在初步实验和之前的研究中确定。保持在0.3％NaCl饮食上的DS大鼠用作年龄匹配的对照（对照组，n = 10）。在19周龄时，通过腹膜内过量戊巴比妥钠（50mg / kg）使所有大鼠安乐死，取出心脏用于生物学和组织学分析。从腹主动脉收集动脉血以测量肾素活性。使用非侵入性尾套法在7周龄，每周的清醒大鼠中测量收缩压和心率。在单独的实验中，以与上述实验相同的方式给予来自7周龄的低盐饮食的12周龄DS大鼠，载体，奥美沙坦或盐酸曲霉素（每组n = 5），用于测量靶向mRNA和蛋白质水平的LV组织立即置于液氮中并储存在-80℃。 |
| 参考文献 |
[1]. Doh-Ura K, et al. Lysosomotropic agents and cysteine protease inhibitors inhibit scrapie-associated prion protein accumulation. J Virol. 2000 May;74(10):4894-7. [2]. Konjar S, et al. Human and mouse perforin are processed in part through cleavage by the lysosomal cysteine proteinase cathepsin L. Immunology. 2010 Oct;131(2):257-67. [3]. Mullins SR, et al. Three-dimensional cultures modeling premalignant progression of human breast epithelial cells: role of cysteine cathepsins. Biol Chem. 2012 Dec;393(12):1405-16. [4]. Hook G, et al. The cysteine protease inhibitor, E64d, reduces brain amyloid-β and improves memory deficits in Alzheimer's disease animal models by inhibiting cathepsin B, but not BACE1, β-secretase activity. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):387-408. [5]. Cheng XW, et al. Superoxide-dependent cathepsin activation is associated with hypertensive myocardial remodeling and represents a target for angiotensin II type 1 receptor blocker treatment. Am J Pathol. 2008 Aug;173(2):358-69. |
物理化学性质
| 密度 | 1.2±0.1 g/cm3 |
|---|---|
| 沸点 | 470.5±55.0 °C at 760 mmHg |
| 熔点 | 126.2°C |
| 分子式 | C17H30N2O5 |
| 分子量 | 342.431 |
| 闪点 | 238.4±31.5 °C |
| 精确质量 | 342.215485 |
| PSA | 97.03000 |
| LogP | 3.64 |
| 蒸汽压 | 0.0±2.6 mmHg at 25°C |
| 折射率 | 1.530 |
| 储存条件 | 储存条件 -20°C冷藏、密闭、干燥处 |
| 稳定性 | 按规定使用和贮存的不会分解 |
| 水溶解性 | Soluble in DMSO, DMF or ethanol |
| 分子结构 |
1、 摩尔折射率：89.04 2、 摩尔体积（m3/mol）：310.6 3、 等张比容（90.2K）：783.9 4、 表面张力（dyne/cm）：40.5 5、 极化率（10 -24 cm 3）：35.29 |
| 计算化学 |
1、 疏水参数计算参考值（XlogP）：2.3 2、 氢键供体数量：2 3、 氢键受体数量：5 4、 可旋转化学键数量：11 5、互变异构体数量：4 6、拓扑分子极性表面积（TPSA）:97 7、重原子数量：24 8、表面电荷：0 9、复杂度：450 10、同位素原子数量：0 11、确定原子立构中心数量：2 12、不确定原子立构中心数量：1 13、确定化学键立构中心数量：0 14、不确定化学键立构中心数量：0 15、共价键单元数量：1 |
| 更多 |
1. 性状：固体 2. 密度（g/mL,25/4℃）： 未确定 3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定 4. 熔点（ºC）：未确定 5. 沸点（ºC,常压）：未确定 6. 沸点（ºC2mmHg）：未确定 7. 折射率：未确定 8. 闪点（ºC0.38mmHg）：未确定 9. 比旋光度（º）：未确定 10. 自燃点或引燃温度（ºC）：未确定 11. 蒸气压（kPa,25ºC）：未确定 12. 饱和蒸气压（kPa,60ºC）：未确定 13. 燃烧热（KJ/mol）：未确定 14. 临界温度（ºC）：未确定 15. 临界压力（KPa）：未确定 16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定 17. 爆炸上限（%,V/V）：未确定 18. 爆炸下限（%,V/V）：未确定 19. 溶解性：未确定 |
英文别名
| 别名 |
Ethyl (2S,3S)-3-({(2S)-4-methyl-1-[(3-methylbutyl)amino]-1-oxo-2-pentanyl}carbamoyl)-2-oxiranecarboxylate L-trans-epoxysuccinyl-Leu-3-methylbutylamide-ethyl ester ep453 2-Oxiranecarboxylic acid, 3-[(Z)-hydroxy[[(1S)-1-[(Z)-hydroxy[(3-methylbutyl)imino]methyl]-3-methylbutyl]imino]methyl]-, ethyl ester, (2S,3S)- LOXASTATIN Ethyl (2S,3S)-3-({(2S)-4-methyl-1-[(3-methylbutyl)amino]-1-oxopentan-2-yl}carbamoyl)oxirane-2-carboxylate aloxistatin 2-Oxiranecarboxylic acid, 3-[[[(1S)-3-methyl-1-[[(3-methylbutyl)amino]carbonyl]butyl]amino]carbonyl]-, ethyl ester, (2S,3S)- LOXISTATIN |
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